Проведение клинических исследований лекарственных средств

В наибольшей степени влияние клинической фармакологии на процесс создания новых лекарственных средств проявляется при проведении клинических исследований. Клиническое исследование — научное исследование с участием людей, которое проводится с целью оценки эффективности и безопасности нового лекарственного препарата или расширения показаний к применению уже известного лекарственного препарата.
Появлению каждого лекарственного средства на рынке предшествует сложный и длительный процесс. Созданный препарат будет признан лекарственным средством не ранее, чем официальные инстанции разрешат его использование для лечения конкретного заболевания у определенной группы пациентов. Такое решение может быть принято только на основании анализа достаточного объема информации об эффективности и безопасности нового лекарственного средства.
Согласно международному руководству по Качественной клинической практике (международный стандарт проведения клинических исследований: ICH/ GCP), под клиническим исследованием понимают «изучение безопасности и/или эффективности исследуемого препарата у человека, направленное на выявление или подтверждение клинических, желательных фармакодинамических свойств исследуемого препарата и/или проводимое с целью выявления его побочных эффектов и/или с целью изучения его всасывания, распределения, биотрансформации и выведения».
Цель клинического исследования

  • получение достоверных данных об эффективности и безопасности препарата, не подвергая при этом субъектов исследования необоснованному риску. Исследование может ставить своей целью изучение фармакологического действия препарата на человека, установление терапевтической (лечебной) эффективности или подтверждение эффективности в сравнении с другими ЛС (лекарственными средствами), а также определение терапевтического применения. Кроме того, исследование может быть этапом подготовки препарата к регистрации, способствовать продвижению на рынок уже зарегистрированного препарата или быть инструментом решения научных проблем.
    В настоящее время все клинические исследования проводят по единому международному стандарту, получившему название GCP [Good Clinical Practice
  • Качественная (надлежащая) клиническая практика], положения которого нашли отражение в Федеральном законе «Об обращении лекарственных средств» (№ 61-ФЗ от 12.04.2010 г.) и Государственном стандарте «Надлежащая клиническая практика» (ГОСТ Р 52379-2005), по которому выполняются клинические исследования ЛС в нашей стране. Таким образом, существует юридическое основание для взаимного признания результатов клинических исследований разными странами, а также для проведения крупных интернациональных клинических исследований.

    Подготовка к клиническим исследованиям.

    Неадекватно спланированные клинические исследования на самых ранних стадиях могут привести к неправильной постановке задач для Поэтому крайне важно грамотно спланировать всю программу клинических исследований нового препарата. Ошибки при разработке схем исследований на ранних фазах приведут к неправильным выводам и многократно умножатся при проведении клинических испытаний более поздних фаз, что негативно отразится на всей судьбе даже потенциально хорошего препарата.
    Планирование клинического исследования происходит в несколько этапов.

    • Определение влияния препарата на организм, в разрезе ожидаемых от него как положительных эффектов, так и возможных побочных действий.
    • Выбор дизайна исследования. Исследование может включать в себя несколько групп сравнения, без которых не возможно получить достоверную информацию о действии ЛС.
    • Определение объема выборки
    • какое именно число больных потребуется для доказательства предполагаемого действия препарата.
    • Определение продолжительности исследования. Продолжительность исследования зависит от времени наступления эффекта.
    • Выбор популяции больных. Для отбора в исследование больных с определенными характеристиками создаются четкие критерии: возраст, пол, продолжительность и тяжесть заболевания, характер предшествующего лечения, сопутствующие заболевания, которые могут повлиять на оценку эффекта ЛС. Критерии включения должны обеспечить однородность пациентов.
    • Методы оценки эффективности лечения. Определяются индикаторы эффективности препарата. Эффективность лечения будет оценена по влиянию на качество жизни больного или по способности ЛС предотвращать проявления осложнений.
    • Методы оценки безопасности. Следует предусмотреть меры по оценке безопасности лечения и способы регистрации исследуемых препаратов.
    Клинические исследования всех фаз проводят в организациях, прошедших аккредитацию на право проведения клинических исследований лекарственных препаратов для медицинского применения.
    I фаза клинических исследований обычно происходит на  20-80 здоровых добровольцах. Цель этого этапа - получение сведений о переносимости, фармакокинетике и фармакодинамике ЛС, уточнение режима дозирования и получение данных по безопасности препарата. Изучение терапевтического действия препарата в этой фазе как правило не проводится, так как у здоровых добровольцев ряд клинически важных свойств нового ЛС обычно не наблюдают.
    Данные от такого количества добровольцев являются достаточными для изучения безопасности и переносимости лекарственного препарата при однократном и многократном применении.
    Одной из основных целей I фазы клинических испытаний является выявление потенциальной токсичности и нежелательных лекарственных реакций (НЛР). Эти исследования непродолжительны и проводятся на небольшом количестве участников. Поэтому в ходе этой фазы удается выявить только наиболее частые и выраженные нежелательные явления, связанные с применением  ЛС.
    Каждое из исследований проводится в одном центре и  длится несколько дней, максимум несколько недель. Исследование тщательно контролируются медицинским персоналом; обычно добровольцы находятся под наблюдением 24 ч в сутки.

    Иногда исследования I фазы можно проводить у больных. Такой подход обусловлен тем фактом, что токсичность препарата,  используемого для лечения рака или СПИДа делает проведение таких исследований у здоровых добровольцев неэтичным. Тогда они проводятся с участием пациентов, страдающих соответствующим заболеванием. Обычно эти нетерапевтические исследования проходят в специализированных учреждениях.

    Исследования I фазы позволяют:

    • оценить переносимость и безопасность нового препарата;
    • в ряде случаев получить представление о его фармакокинетике (у здоровых людей, что естественно имеет ограниченное значение);
    • определить основные фармакокинетические константы;
    • сравнить фармакокинетику препарата при использовании различных лекарственных форм, путей и способов назначения.
    Исследования II фазы -первые исследования у больных. Объем этих исследований значительно больше, чем в I фазе, в среднем от 100 до 500. Исследования II фазы подразделяют на IIa и IIb.
    Фаза IIa. Обычно это первый опыт применения у пациентов с заболеванием, для лечения которого предполагается  использовать препарат. Иногда подобные исследования называют пилотными (pilot), так как полученные результаты  обеспечивают оптимальное планирование более обширных и дорогих базовых (pivotal) исследований IIb фазы. В ходе IIa  фазы необходимо убедиться в активности исследуемого вещества, оценить краткосрочную безопасность, установить  популяцию пациентов, режим дозирования, выяснить зависимость эффекта от дозы, определить критерии оценки  эффективности и т.д. Испытания проводятся на ограниченном числе пациентов, за которыми осуществляется  тщательное наблюдение, иногда в стационаре.

           Фаза IIb. Более обширные исследования у пациентов с заболеванием, которое является основным предполагаемым  показанием к назначению лекарственного средства (для лечения, диагностики или профилактики). Главная цель

  • доказать  эффективность и безопасность нового препарата. Результаты базовых исследований служат основой для планирования  исследований III фазы и в значительной степени влияют на решение о регистрации препарата. Многие считают исследования  II фазы наиболее важным моментом в создании нового лекарства.

    Исследования III Многоцентровые испытания с участием больших групп пациентов (в среднем, 1000-3000 человек) различного возраста, с различной сопутствующей патологией, исследование проводится в многочисленных научно-исследовательских центрах. Исследования III фазы проводят с целью получения дополнительных данных о  безопасности и эффективности различных форм препарата. В ходе III фазы изучают характер наиболее частых нежелательных  реакций, клинически значимые лекарственные взаимодействия, влияние возраста, сопутствующих состояний и т.д. Обычно  клинические испытания этой фазы являются двойными слепыми контролируемыми рандомизированными исследованиями. В III фазе исследований препарат сравнивают по эффективности и безопасности с плацебо (плацебоконтролируемое исследование) или /и с другим маркерным препаратом (ЛС, обычно используемое в данной клинической ситуации и обладающее хорошо известными лечебными свойствами).
    Условия исследований максимально приближены к нормальным условиям применения препарата. Данные, полученные в  клинических испытаниях III фазы, являются основой для создания инструкции по применению препарата и важным фактором  для принятия официальными инстанциями решения о регистрации лекарственного средства и возможности его медицинского использования.
    Результаты исследований III фазы становятся определяющими при принятии решения о регистрации нового ЛС. Такое решение может быть принято, если препарат:

    • более эффективен, чем уже известные ЛС аналогичного действия;
    • обладает эффектами, которые не свойственны существующим препаратам;
    • имеет более выгодную лекарственную форму;
    • более выгоден в фармакоэкономическом отношении или позволяет использовать более простые методы лечения;
    • имеет преимущества при совместном применении с другими ЛС;
    • имеет более простой способ применения.
    Исследования IV фазы. Клинических исследований проводится уже после начала продажи препарата с целью получить более подробную информацию о безопасности и эффективности, различных лекарственных формах и дозах, длительном применении в различных группах пациентов и при различных факторах риска и т.д.
    Конкуренция с новыми препаратами заставляет продолжать исследования и после регистрации нового ЛС (постмаркетинговые исследования) для подтверждения эффективности препарата и его места в фармакотерапии. Кроме того, исследования IV фазы позволяют ответить на некоторые вопросы, возникающие в ходе применения ЛС (оптимальная продолжительность лечения, преимущества и недостатки нового препарата в сравнении с другими, в том числе более новыми ЛС, особенности назначения у пожилых, детей, отдаленные эффекты лечения, новые показания и т.д.).